癫痫药物动力学

    1、掌握药代动力学知识,提高抗癫痫药物的疗效
       从19世纪中叶到本世纪初，癫痫的治疗一直是以溴化钾为主要药物。1912年合成苯巴比妥后，癫痫的药物治疗有了很大进展。但由于苯巴比妥的嗜睡作用及其他不良反应，以及较窄的治疗谱，使苯巴比妥的应用受到了限制。1937年出现了苯妥英钠，癫痫的治疗有了飞跃的发展。60年代，先后又研制出乙琥胺、扑米酮、卡马西平及丙戊酸钠，从此有了被世界卫生组织所认可的6种有效的第一线抗癫痫药物。如果应用得当，这些经典的药物可使80%以上新诊断的癫痫病人得到有效的治疗。
　   综观我国癫痫药物治疗的现状，总体疗效并不令人满意，究其原因，主要是很多医生不了解抗癫痫药的药代动力学知识来合理应用，以致不能充分发挥这些经典抗癫痫药物的有效作用，造成所谓“药物难治性癫痫”的比例增加，给病人带来了不应有的伤害。
　   所谓药代动力学，是指药物进入身体后吸收、分布、生物转化及排除的过程。经典的第一线抗癫痫药物在药动力学的许多方面是不够理想的。口服吸收虽然都很好，但如苯妥英钠、苯巴比妥及卡马西平与食物同时服用常会影响其吸收，因此需注意服药时间。生物利用度是反映药物在体内可以被利用的程度，其高低和疗效有密切关系，有些抗癫痫药如苯妥英钠及卡马西平的生物利用度十分易变，卡马西平在受潮的情况下其生物利用度可减低50%。因此，应告诉病人在储藏时要采取防潮措施。很多传统的抗癫痫药血浆蛋白结合率都很高，苯妥英钠及丙戊酸钠分别达90%及95%，卡马西平及苯巴比妥也可达85%及45%，因此，都可受血浆蛋白变化的影响。当低蛋白血症时，药物的蛋白结合率减少，游离部分增加，从而可产生中毒反应；当这些药物和其他药物合用时，容易因蛋白结合竞争而产生相互作用，造成药物蛋白结合率减少而使游离部分增加，虽然有些并无临床意义，然而较低的总血药浓度水平可导致医生不适当地增加剂量。举例来说，苯妥英钠治疗时加用丙戊酸钠可减低苯妥英钠血药浓度水平，但具药理活性的游离苯妥英钠水平并不改变。所以在应用高血浆蛋白结合率的药物时，应考虑这些因素。在肝脏代谢方面，传统的第一线抗癫痫药均在肝脏代谢，并产生各种代谢产物，如卡马西平会代谢成有药理活性的卡马西平-环氧化物(CBZ-E)，苯妥英钠则羟化成对羟双苯乙内酰脲，扑米酮的代谢产物为苯巴比妥，但扑米酮本身也有药理活性，这些都给药物的动力学过程增加了复杂性。众所周知，苯妥英、苯巴比妥、扑米酮及卡马西平均为肝微粒酶诱导药物，和其他药物同用时易因酶诱导而加速原用药物的代谢，增加了清除率，从而减低原有抗癫痫药物的血药浓度水平，导致疗效降低。例如卡马西平或丙戊酸可因苯妥英钠或苯巴比妥的同用而增加其清除，使半衰期缩短，因此，需要增加服药频率(3～4次/日)以获得理想疗效及避免峰水平的不良作用，而服药次数的增多必然会影响病人服药的依从性。卡马西平的迅速清除导致伴有间歇神经毒性的峰值、谷值作用；卡马西平还有酶自身诱导作用，久用后会减低其自身的半衰期，因此需要加量。丙戊酸则是酶抑制剂，与其他药物同用时会减低代谢而增高后者的血药浓度，若不调整则会导致中毒。例如，丙戊酸抑制苯巴比妥的清除，故当两者合用时由于苯巴比妥血药浓度的增高而造成嗜睡反应的加重，并出现其他神经毒性作用；相反，停用丙戊酸可导致发作加重，其部分原因为苯巴比妥水平下降。消除半衰期的长短关系到用药的频数，从而牵涉到病人服药的依从性。经典的抗癫痫药除苯巴比妥及苯妥英钠外，其他药物的消除半衰期均较短，因此都需要每日服用3～4次，方能维持血药浓度水平的稳定，虽然近年来有人发现丙戊酸的药效学半衰期较长，而曾提出每日服用1次的可行性，
    但迄今未获实验证实。因此，国外已将其制成缓释剂以减少服药次数。苯巴比妥的半衰期可长达3～4天，因此，日剂量不必分次服用，但因受其嗜睡作用所限，只能每日1～2次。苯妥英钠的半衰期可达24小时，因此，在夜间发作的病人可每晚服1次。消除半衰期的长短还涉及达稳态浓度的时间，一般需5～7个半衰期，消除半衰期长者需10天左右或更长时间方能确定其是否有效，也可借此估算换药时两种药物重叠应用所需的时间。药代动力学是否为线性与监护过程也有很大关系，线性动力学可以从剂量了解药物水平，从而利于剂量的调整；但苯妥英钠为饱和代谢动力学，在个体达到一定血药浓度时则代谢饱和，稍增量即可引起血浓度很大的变化。如1例体重70 kg的病人，用苯妥英钠300 mg时血药浓度为15 mg/L，增加10%量，即总量达330 mg时可使血药浓度增高67%，而达25 mg/L，从而引起临床中毒。因此，苯妥英钠要维持相对稳定的血药浓度水平较为困难，调整剂量最好以小剂量(30 mg)逐步加量。药物相互作用是治疗过程中疗效下降或产生毒性反应的主要因素，它可以通过蛋白结合竞争、酶诱导或酶抑制而产生，这是提倡单药治疗的主要依据。在联合治疗时，为避免相互作用引起血药水平的变化，血药浓度的监测就变得十分重要了。经典的抗癫痫药物大部分是通过肝代谢排除，若经肾脏排除，意味着无活性代谢产物，因此其代谢较为简单。
  　基于上述情况，提出从药代动力学观点理想的抗癫痫药应是：口服吸收迅速而完全，具有很高的生物利用度，和血浆蛋白结合率很低或不结合，药动学在个体之间的易变性很低，无活性代谢产物，不诱导或抑制肝微粒酶，很少和其他药物有相互作用，消除半衰期长到足以每日服1次或2次，最好是从尿中以原形排除。
　　80年代以来，在国外出现了许多新的抗癫痫药物，其中比较成熟的如氨己烯酸(vigabatrin，VGB)、托吡酯(topiramate，TPM)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、加巴喷丁(gabapentin，GBP)、奥卡西平(oxcarbazepine，OCBZ)、非氨酯(felbamate，FBM)及tiagabine(TGB)，这些药物在研制时充分考虑了其药动力学特性，其口服吸收均完全而迅速，进食对其吸收不产生影响(如VGB、TPM)；生物利用度除GBP外均很高(80%～100%)；血浆蛋白结合绝大多数较低(TPM、FBM、OCBZ、LTG)或不结合(VGB、GBP)。消除半衰期在TPM、LTG及FBM均较长，故可每日服用1～2次，VGB虽仅5～7小时，但其药效学半衰期可长达5日，故也可每日服用1次；除OCBZ及FBM外，均无酶诱导作用。因此，很少有酶诱导方面的相互作用发生。这些药物的排除均为一级动力学。由于这些药动力学特性，因此在第21届国际癫痫大会上有人重新提出多药治疗的合理性问题，即可用这些新的抗癫痫药作附加多药治疗，就可避免影响疗效的相互作用。
　　这些抗癫痫新药虽然从药动力学上来说比较理想，但由于药物来源困难，价格昂贵，因此，我们仍然要立足于国内现有的第一线抗癫痫药物。作为专科医生，不能只满足于了解几种抗癫痫药物的适应证和剂量，更重要的是应全面掌握这些药物的药动力学知识，从而能在服药时间、用药频率、换药方法、用药剂量及药物配伍等方面更科学合理地应用，这样，我们的癫痫治疗水平才会有极大的提高。